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【檢查核心】

藥品生產的廠房與設施是實施藥品GMP的先決條件，其布局、設計和建造應有利于避免交叉污染、避免差錯，并便于清潔及日常維護。

【檢查條款及方法】

1．檢查企業總平面圖，是否標明周邊情況，周圍是否有污染源。

2．檢查企業生產環境，廠區總布局圖。

2．1生產區、行政區及輔助區布局是否合理。

2．2廠區人流、物流是否分開，如不能分開是否互相影響，是否便于物料運輸。

2．3檢查廠區道路是否使用整體性好、不發塵的覆面材料。

2．4檢查是否有露土地面，是否有相應的綠化面積。

2．5鍋爐房、危險品庫、實驗動物房等位置是否適當。

2．6廠區是否有垃圾、雜草、痰跡；垃圾是否集中存放，生活、生產垃圾是否分開存放。是否有垃圾處理設施，位置是否適當。

3．GMP并不包括生產人員安全、環境保護等國家其他法規規定的內容，GMP認證檢查要突出GMP檢查的重點，一般人員安全、環境保護問題可由政府其他部門去檢查。

1．檢查廠房工藝布局圖及現場。

2．檢查各功能間的設置是否符合生產工藝流程的要求。

3．潔凈級別的劃分是否符合GMP規定。

1．廠區總體布局圖。

2．廠房工藝布局圖。

3．生產工藝流程圖。

4．同一廠房內設備間距應便于生產操作和清潔操作，物料的存放和物料的傳遞應合理。

5．潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間，是否設有相應的緩沖設施，人、物流走向是否合理。

6． 相鄰廠房所處上、下風口的位置及進、排風口的設置。

1．生產控制區應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

2．有相應的書面規程，規定滅鼠、殺蟲等設施的使用方法和注意事項。

1．檢查潔凈室（區）施工驗收文件，有關材料材質是否符合規定。

2．檢查現場，潔凈室（區）是否符合規定。

1．廠房施工、驗收文件，每步驗收均應有記錄。

2．查廠房維護、保養文件，應有記錄。

3．墻壁與地面的交界應為弧形，無菌操作區墻面間宜成弧形，便于清潔。

4．檢查潔凈室（區）的氣密性，包括窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。

1．檢查非潔凈廠房施工驗收文件及有關材料材質。

2．檢查現場是否符合規定。

檢查生產區是否擁擠，了解企業的生產規模，檢查其生產區的面積是否能滿足生產規模的要求。

1．檢查中藥材的蒸、炒、炙、煅等操作間是否與以煤為燃料的供熱間分開。

2．檢查是否有通風、降溫、除煙、除塵等設施。

-- 應避免敞口操作，應特別注意收膏過程如何防止污染

檢查現場：提取、濃縮等廠房是否與生產規模相適應，如廠房是否擁擠，是否便于生產、設備清洗與維修等操作，是否便于物料進出及存放，是否能避免差錯和交叉污染。

1．檢查凈選藥材的工作臺是否設在廠房內。

2．檢查工作臺表面是否平整，所用材質是否不易產生脫落物。

-- 藥材的挑選和篩選工序產塵較大，應設捕塵設施

質量控制部門（QC）實驗室通常應與生產區分開獨立設置。中間產品控制的實驗室可設在生產區內，但生產操作和中間控制檢測不得互相影響。

1．檢查物料、中間產品、成品儲存區的面積和空間是否與生產規模相適應。

1．1 進廠來料的驗收區域；

1．2 物料、中間體、待驗、放行或拒收的區域；

1．3 物料、中間體的取樣；

1．4 需退貨、返工或銷毀處理的不合格物料暫存區域；

1．5 已放行物料的貯存；

1．6 生產車間暫存區域的大小及設置；

1．7 實驗室及留樣室。

2．檢查企業采取防止差錯和污染的措施，如：倉庫設貨位標識；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號或編號的物料；開包取樣后貼已取樣標簽、包裝再密封的措施；領發記錄和建帳；中間產品按品種、規格、批號、貯存條件存放等。這些措施均應在物料及生產管理文件中明確規定。

1．有機溶媒及化學危險品的存放，是否有排風及降溫措施。

2．是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。

-- 新增要求，中藥材庫房一定要分別設置原藥材庫與凈藥材庫，同時還要考慮部分藥材的特殊儲存要求，分別設置陰涼庫。

-- 毒性藥材、貴細藥材（如果儲存量大，應設專庫存放，如果儲存量小，可設專柜存放）需雙人雙鎖，主要目的防止混淆。

1．查潔凈室（區）內的各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，是否有難于清潔的部位。

2．驗收、檢查記錄。

3．定期檢查、維修記錄。

1．有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應符合國家安全規定。

2．應有充足的照明，以便生產操作、清洗、設備維護保養等。

3．注意檢查防爆燈具的設置、清潔和維護，防止對產品造成污染。

4．查廠房驗證報告中照度檢測數據及對照度有特殊要求的生產及檢測（如燈檢）部位，看是否符合規定。

5．查應急照明設施。

-- 一般按最終產品的無菌檢查項目、滅菌方式和給藥途徑確定生產的凈化級別

1．根據生產要求，檢查相應的潔凈室（區）是否有潔凈度檢測合格報告，檢測報告數據是否符合要求。

2．檢查現場凈化設備的運行情況，包括壓差、溫濕度表顯示的數據是否符合要求。

3．根據所生產藥品的要求，檢查初、中、高效過濾器的設置。

4．必要時檢查送、回、排風管示意圖。

5．無菌潔凈室的送、回風過濾器的框架不得采用易脫屑、產塵、長菌的材質。

-- 靜態條件是指未進行生產情況下監測的塵埃粒子數、浮游菌或沉降菌，此時監測的數據應符合98版GMP規范附件中“潔凈室空氣潔凈度級別表”的規定。

-- 按照規范要求還應定期監測動態條件下的潔凈狀況，動態標準可參考WHOGMP2002標準。

1．檢查定期監測的管理和操作文件。

2．檢查監控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。

3．監測數據超過限度時（發生偏差時）的處理措施及記錄。

4．對定期監測結果進行分析、評估的資料。

-- 明確了動態監測的適用范圍

-- 與無菌生產同步，采取沉降菌或浮游菌監測，用以評價環境質量

-- 出現細菌數超標，應進行超標調查

1．根據凈化空調系統送、回、排風圖進行現場檢查。如部分空氣循環回到生產操作區，應有適當措施控制污染和交叉污染的風險，如工藝除塵。

2．檢查產塵操作間氣流方向。

3．多品種、多粉塵作業區宜采用直排風方式，并設粉塵捕集裝置。

-- 對于產生粉塵的操作間要進行客觀判斷，如果經過捕塵處理，粉塵量仍較大，一般不利用回風，防止灰塵對空調系統（中、高效過濾器的）污染，減少空調凈化系統的負荷

1．檢查空氣凈化系統圖，產塵量大的潔凈室（區）經捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統是否利用回風。

2．查粉塵量大的潔凈室（區）、工序的捕塵設施及效果。

3．檢查壓差指示裝置，產塵量大的操作室是否保持相對負壓。

4．檢查捕塵設施是否有有效的防止空氣倒灌的裝置。

1．檢查企業是否根據空氣凈化系統的壓差記錄，規定初、中效過濾器清洗和高效過濾器更換周期。

2．檢查是否制定空氣凈化系統清潔、消毒滅菌、維修、保養文件。

3．檢查記錄，是否按規定執行。

1．檢查潔凈室（區）的連接部位是否有密封措施以及措施是否有效。

2．是否按規定進行日常檢查并做記錄。

1．查相應的管理文件。

2．壓差表的安裝要根據實際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風葉，原理同飄帶），不需要在每個操作室及工藝走廊間都安裝壓差表。

3．壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設在不同潔凈區間人、物流緩沖室。

4．壓差計或壓差傳感器裝置的位置，靜壓差檢查標準：

4．1 潔凈室（區）于室外大氣的靜壓差＞10 Pa。

4．2 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差＞5 Pa。

--對于同級別的區域，考慮不同操作間壓差的要求，防止污染環境

--稱量、粉碎、制粒、壓片等產塵大崗位要保持相對負壓

1．檢查生產廠房門窗是否能密閉。

2．是否有除濕、除塵、降溫等相應設施。

-- 明確參照潔凈區管理，對塵埃粒子數和沉降菌數的監測沒有具體規定

-- 溫、濕度、人、物料管理等其他要求同三十萬級

1．檢查生產廠房門窗是否密閉。

2．檢查是否有通風、除塵等設施。

1．查潔凈室（區）溫、濕度控制的管理文件。

2．除有特殊要求（如口服固體制劑的干、濕度控制區、無菌藥品分裝時濕度的控制等）外，溫度一般應控制在18～26℃，相對濕度在45～65％，應檢查實際生產的溫、濕度數據。

3．溫、濕度計及傳感器的測試位置是否恰當，是否設置在影響產品質量的關鍵點、房間的最具代表性位置，如膠囊充填點（濕度）、回風口（溫度）等。

4．溫、濕度記錄，現場讀數。

5．從記錄中看出現偏差時的處理措施。

-- 百級層流下不許有地漏，無菌萬級區也不得有地漏

1．查相應的管理文件及水池、地漏設置位置、區域、安裝情況。

2．地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。

3．企業地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設計加工為固定式，難以對地漏清潔、消毒等。

4．現場檢查，評價他們對藥品生產是否有不良影響，是否采取了糾偏措施。

5．無菌操作的100級潔凈室（區）內不得設置地漏，無菌操作的10，000級區應避免設置水池和地漏。

1．檢查不同空氣潔凈度等級的潔凈室（區）之間人員和物料出入是否有合理的凈化設施和程序。

2．檢查現場是否按規定執行。

1．穿越較低級別區域的傳輸設備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級別區不能分段循環的傳輸設備。如傳送設備在各級潔凈區域內各自循環，不作缺陷項論處。

2．檢查10000級潔凈室（區）使用的傳輸設備與較低級別區域的傳輸設備是否斷開。

1．查廠房工藝布局圖，考證人、物流走向。

2．對進入不同潔凈級別的潔凈室（區）內的人員和物料，布局是否保證其合理性。

3．進入不同空氣潔凈級別的潔凈室（區）內的人員和物料的潔凈措施應有相應的文件規定。

生產青霉素等高致敏性藥品的要求：

1．廠房為獨立的建筑物。

2．獨立的設施、空氣凈化系統。

3．產品暴露操作間應保持相對負壓（查壓差計）。

4．排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設施及驗證。

5．檢查室排風口與其他空氣凈化系統進風口的距離、位置，看污染風險。

1．與其他類藥品生產區域是否嚴格分開。如系多樓層的建筑，在同一生產層面與其他一般品種的生產線不得共用物料通道、人員通道、包裝線等，防止產生交叉污染。

2．獨立的空氣凈化系統和專用設備。

3．檢查方法同2001條中的3、4、5項。

1．與其他類藥品生產廠房分開。

2．專用的獨立的空氣凈化系統。

3．生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統的氣體排放應經過凈化處理。

1．檢查方法同2002條。

2．與其他藥品使用的設備、空氣凈化系統分開。

3．不可避免時，采取了什么防護措施。

4．查有關驗證報告。

參見《生物制品GMP檢查指南》。

1．檢查工藝布局圖。

2．檢查中藥材的前處理、提取、濃縮與制劑生產是否共用人流、物流通道，動物臟器、組織的洗滌或處理是否與制劑生產在同一廠房，是否相互影響。

-- 強調根據生產的實際情況設置防塵及捕塵設施

檢查中藥材的篩選、切片、粉碎等操作是否有除塵、排風設施，排風設施是否能防止昆蟲、灰塵等進入。

1．查這些公用設施的系統圖并有相應的管理和操作文件。

2．凡影響產品質量的所有公用設施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮氣等）都應通過驗證，并按日常監控計劃監控。

3．檢查記錄，并對在超出限度時采取的措施進行評估。

1．倉儲區平面布局圖。

2．溫、濕度計的放置位置及溫、濕度調控措施。

3．照明、通風設施，溫、濕度控制管理文件。

4．“五防”設施及管理文件。

5．特殊儲存條件及管理文件。

6．物料、成品儲存管理文件。

7．現場考察儲存條件，必須滿足物料、成品的儲存要求。

8．溫、濕度定期監測及調控的記錄。

-- 考慮了不同物料取樣的要求

-- 無菌原料可在無菌分裝室或無菌檢查室取樣

-- 普通物料可用取樣車取樣

-- 根據取樣車操作規程，正確取樣

檢查取樣室/設施、位置、條件。

-- 稱量室環境與生產環境一致。稱量室的凈化級別應與原輔料最終包裝環境級別一致。如直接分裝的無菌粉針劑，其稱量應在百級背景條件下。

1．查空氣潔凈度級別監測數據，看是否與生產要求一致。

2．有無捕塵設施，其實際效果。

3．捕塵設施有無防止空氣倒流設施。

-- “各類實驗室”不包括中間產品檢驗室

1．質量檢驗布局圖。

2．現場檢查實驗室、中藥標本室、留樣觀察室是否與生產區分開。

3．留樣觀察的條件與留樣藥品貯存條件是否一致。

-- 微生物檢測室一般分：無菌檢測室、微生物限度檢測室、陽性對照室。

-- 無菌室檢測室：萬級背景下的百級層流。有條件的企業可采用隔離操作系統，保證環境條件優于或等于生產環境，防止假陽性

-- 微生物限度檢測室：萬級背景下的百級層流

-- 陽性對照室：用于微生物鑒別、毒、菌種傳代等。條件好的企業可以使用生物安全柜，避免致病菌的擴散。條件差的可使用層流柜，但必須是垂直流的。陽性對照室的回風應經過處理后直排。

-- 抗生素效價測定、不溶性微粒測定一般要求在避菌條件下進行，可在層流操作臺下完成。

◇檢查微生物實驗室應注意：

-- 無菌室和微生物限度室不可公用更衣室及緩沖間，防止污染無菌室；

-- 無菌檢查時要監測環境，同時作沉降菌檢查；定期對微生物實驗室作環境監控，測懸浮粒子及沉降菌。

-- 檢查企業是否做無菌室及層流柜的高效過濾器檢漏試驗，是否定期驗證。

1．無菌檢查室應按無菌操作區管理，至少應在10，000級背景下的局部100級超凈工作臺內進行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室。

2．無菌檢查室與非無菌操作間共享人流通道時，有無相應的管理措施，如避免在同一時間同時做不同性質的試驗；對檢品外表面進行取樣，看消毒是否達到預期的效果等。

3．微生物限度試驗、生物負荷（Ambient load或Bioburden）檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒別和陽性對照試驗可在同室進行但應使用不同的LAF操作臺；細菌內毒素檢查不需要無菌操作條件。這些試驗均應有書面規程，并有防止污染的措施。

1．檢查對有特殊要求的儀器、儀表是否放在專門的儀器室內。

2．是否有防止靜電、防震、防潮、避光等設施。

1．實驗動物房布局圖。

2．實驗設施符合國家有關規定的證明文件。

3．實驗動物符合國家有關規定的證明文件。

4．委托檢驗時被委托方的試驗設施及實驗動物符合國家有關規定的證明文件。

5．委托協議書、委托檢驗監控管理文件。

6．檢驗和委托檢驗原始記錄和檢驗報告。

參見《生物制品GMP檢查指南》。