昨天《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（New England Journal of Medicine）報道了阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一項2期臨床試驗結(jié)果。這個叫做TOPARPA的臨床研究是一個多中心、單臂、開放標簽的臨床試驗，招募了49名經(jīng)過標準療法治療但無效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例經(jīng)二代基因測序顯示攜帶包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一個DNA修復(fù)基因突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然奧拉帕尼對大部分患者沒有顯示明顯療效，但對那些有DNA修復(fù)突變的患者表現(xiàn)88%的應(yīng)答（14/16）。
總生存期長于同類患者預(yù)期的存活時間。按照BBC消息，“這是第一個由英國科學(xué)家領(lǐng)銜的靶向前列腺癌精確基因突變并顯示療效的臨床試驗，具有里程碑式意義。”
前列腺癌是男性的第五大癌癥殺手，對晚期患者尤其缺乏治療選擇。奧拉帕尼是首個上市的PARP抑制劑，去年獲得EMA和FDA批準用于治療晚期卵巢癌并攜帶遺傳BRCA突變的女性。雖然PARP抑制劑的開發(fā)經(jīng)歷許多曲折，但PARP抑制劑終于獲得監(jiān)管部門的認可，而且至少6個其它PARP抑制劑也在不同階段的臨床試驗中，評價單藥以及和其它多個藥物聯(lián)合使用的療效和安全性。
中國也有多個PARP抑制劑，但只有百濟神州的BGB-290處于臨床開發(fā)階段。TOPARPA實驗的基因突變亞群顯示療效不僅表明奧拉帕尼有望用于治療具有DNA修復(fù)基因突變的晚期前列腺癌患者，因為奧拉帕尼已經(jīng)獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌，而且多個臨床試驗顯示對BRCA基因突變的乳腺癌也有效，奧拉帕尼或許還有望治療其它腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷的患者。當然這些假設(shè)或亞群分析結(jié)果需要在進一步的隨機、有足夠樣本數(shù)的對照實驗中證實才能獲批在臨床上使用。
約翰霍普金斯大學(xué)的Dung T. Le教授在今年的ACSO會議上報道了PD-1抑制劑Keytruda的一個2期臨床實驗結(jié)果（NCT01876511）。有意思的是和以上PARP抑制劑實驗類似，雖然整個有40個受試者參與的實驗沒有達到一級臨床終點，但其中的10個包括胃癌、小腸癌、和卵巢癌有DNA錯配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率高達71%（見美中藥源“PD-1抑制劑Keytruda對錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency）的人群應(yīng)答率好”）。相反錯配修復(fù)功能完好的患者對Keytruda沒有表現(xiàn)應(yīng)答。根據(jù)這個臨床結(jié)果，默沙東啟動了Keytruda的一個針對錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌臨床實驗。
PARP抑制劑和抗PD-1抗體似乎都對DNA缺陷患者更敏感，一個直接的假設(shè)就是這兩者聯(lián)合使用或能顯示協(xié)同效應(yīng)，成為治療這類患者的利器（比如DNA修復(fù)突變患者在前列腺癌中占30%左右）。當然，聯(lián)合用藥的一個代價是明顯抬高藥價，而且英國的監(jiān)督機構(gòu)National Institute for Health and Care Excellence已經(jīng)拒絕支付奧拉帕尼每個月4000英鎊的標準收費。
除非藥企同時擁有自己的PARP抑制劑和抗PD-1單抗才無需考慮這個限制（百濟神州或恒瑞這樣的公司不妨一試）。如論如何，利用基因組測序來檢測攜帶特定可靶向突變的腫瘤治療（也就是精準醫(yī)學(xué)）是將來發(fā)展的方向。
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