附錄 II：
《心臟射頻消融導管注冊技術審查指導原則》
臨床資料
1.背景：
基于導管的射頻消融治療目前已成為快速性心律失常的常規治療，包括房室折返性心動過速、房室結折返性心動過速、房性心動過速、房顫、房撲和部分室性心律失常。
用于快速性心律失常射頻消融治療的導管系統上市前需要進行前瞻性臨床研究，以獲取數據，證實其對治療心律失常的有效性和安全性。
2.研究設計:
隨機對照試驗是驗證快速性心律失常射頻消融導管安全性和有效性最為科學、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口學特征和臨床特點，且手術成功率和并發癥的發生率還受到術者操作經驗等因素的影響。因此，為保證試驗組和對照組的可比性，最好的方法就是按照隨機分組的方法將不同的個體分入試驗組和對照組。
3.研究終點：
3.1主要有效性研究終點:
參考或根據臨床診療規范的治療終點。
針對陣發性室上速導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后即刻旁道阻斷，藥物和/或電生理刺激不再誘發出臨床心律失常。
針對室性心律失常導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后臨床心律失常消失或顯著（大于等于80%以上）減少，藥物和/或電生理刺激不再誘發出臨床心律失常。
針對房撲導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后關鍵峽部雙向阻滯，臨床心律失常消失，藥物和/或電生理刺激不再誘發出臨床心律失常。
針對房顫導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后達到相關術式終點要求；2、遠期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發生或發生減少。
3.2次要終點
3.2.1：遠期成功率終點：
針對陣發性室上速導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，無臨床心律失常復發。
針對室性心律失常導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復發或顯著（大于等于80%以上）減少。
針對房撲導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復發。
針對房顫導管消融，遠期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發生或發生減少。
3.2.2 安全性終點：
臨床研究中發生的所有不良事件必須上報。特別是如下主要并發癥：與器械和操作相關的需要處理的相關不良事件，包括：氣胸或血氣胸、穿刺局部血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺、嚴重出血、房室傳導阻滯、心肌梗死、心臟穿孔/心包填塞、膈神經麻痹、肺靜脈狹窄、左房-食管瘺、短暫性腦缺血發作/卒中、死亡等。嚴重并發癥發生率≤2%
4.樣本量的確定依據
針對陣發性室上速導管消融：依據當前國內外醫學文獻的報道，即刻成功率應≥98%，考慮到室上速導管消融技術的成熟情況，因此，以即刻成功率作為樣本量計算的依據。在非劣效界值5%、顯著性水平取0.05（雙側檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量140例。
針對室性心律失常導管消融：以當前臨床有效性較成熟的右室流出道特發性室性心律失常作為參考，其即刻成功率應≥90%，以其即刻成功率作為樣本量計算的依據。在非劣效界值10%、顯著性水平取0.05（雙側檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量160例。
針對房顫導管消融治療：據相關文獻報道，肺靜脈隔離即刻成功率95%。在非劣效界值5%、雙側顯著性水平0.05、把握度80%時，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量330例。
同時申請典型房撲治療的適應證時，考慮到典型房撲治療的原理與房顫的相似性，在做房顫治療的同時，需有至少20例典型房撲的臨床驗證治療。
僅申請典型房撲治療時，可參考陣發性室上速心律失常導管的進行。
5. 入選排除標準
5.1 受試者入選標準：
年齡在18-75歲之間；愿意參加試驗并簽署知情同意書并能完成隨訪。
針對陣發性室上速導管消融：
經臨床癥狀和體表心電圖診斷為房室折返性心動過速、房室結折返性心動過速、房性心動過速。
針對室性心律失常的導管消融：右室流出道特發性室性心律失常。
針對房顫、房撲導管消融：陣發性房顫、典型性房撲；
5.2受試者排除標準：
左心室射血分數（LVEF）≤40%；
心功能NYHA Ⅲ級-Ⅳ級；
既往曾行射頻消融術不成功或復發病例；
服用抗心律失常藥；
妊娠期婦女；
有明顯出血傾向或患血液系統疾病；
急性或嚴重全身感染，肝腎功能明顯異常，或者惡性腫瘤及終末期疾病的患者；
合并存在多種類型的快速性心律失常；
合并有嚴重器質性心血管疾病；
近3個月內中風及其他腦血管疾病；
血栓栓塞性疾病。
6. 隨訪：
為了保證數據的完整性和病人的安全性，隨訪率不得低于90%，臨床研究主辦方應當制定標準的隨訪方案，如：術后1個月、3個月、6個月、12個月（詳見上述第3條研究終點），隨訪應包括：癥狀體征、12導聯體表心電圖、24小時動態心電圖監測或進行其他等效的心律監測方法（如循環事件記錄儀等）。
7. 統計分析方法
5.
6.
7.
7.1 數據分析
數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。
臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中事先予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。
主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線組間均衡性比較和次要終點應在全分析集和符合方案集的基礎上進行；安全性指標的分析應基于安全集。
臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據。
對于主要研究終點，統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。
試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。
申辦者應提供基于所有臨床試驗數據的統計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。
7.2 臨床試驗實施與管理
7.2.1．不良事件的監測及應當采取的措施
臨床試驗實施過程中出現的任何不良事件，無論是預期的還是非預期的，均應如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關系。對于嚴重不良事件應按照SFDA法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統計分析。
7.2.2 為了保證數據的完整性和受試者的安全，隨機對照臨床試驗應采用基于互聯網/電話的中央隨機系統分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統內，以備今后對其進行跟蹤、核查。
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